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Um biomarcador preditivo que pode ajudar você a saber mais sobre seus pacientes com câncer G/JGE¹
- As claudinas são uma família de proteínas transmembrana.2,3
- Como componente das junções estreitas, as claudinas estão envolvidas na regulação da permeabilidade, função de barreira e polaridade das camadas epiteliais.2,3
- As Diretrizes de Prática Clínica da ESMO destacam que a CLDN18.2 é um novo biomarcador preditivo para pacientes com câncer gástrico avançado.4
As claudinas estão presentes em todo o corpo, mas duas isoformas específicas da CLDN18 estão localizadas em determinados tipos de tecido5,6
CLDN18.1
A CLDN18.1 é a isoforma dominante no tecido pulmonar maligno e normal.
CLDN18.2
CLDN18.2 é a isoforma dominante no tecido gástrico normal, frequentemente retida na transformação maligna.
O que é CLDN18.2?
Matteo Fassan, MD, PhD
Dados pré-clínicos demonstraram que a CLDN18.2 pode se tornar mais exposta conforme os tumores gástricos se desenvolvem5,7
CONFINADA NO TECIDO SAUDÁVEL
RETIDA E EXPOSTA NA TRANSFORMAÇÃO MALIGNA
MANTIDO NA PROGRESSÃO METASTÁTICA
Detectar a expressão da CLDN18.2 identifica uma população de pacientes previamente indefinida1
De acordo com dois estudos globais recentes em pacientes com adenocarcinoma G/JGE localmente avançado inoperável ou metastático, ~38% dos casos demonstraram ≥75% de células tumorais com coloração de CLDN 18.2 membranosa moderada a forte (2+/3+).11,12
- Entre os biomarcadores no câncer G/JGE avançados, a CLDN18.2 é prevalente11-14
- A detecção da CLDN18.2 pode ser feita com métodos de coloração de IHC padrão, assim como muitos outros biomarcadores11,12,14,15
De acordo com 2 estudos recentes em pacientes com câncer G/JGE avançado:
Não foram observadas diferenças claras na prevalência de biomarcadores selecionados em relação à expressão de CLDN18.2, incluindo1,16:
- HER2
- PD-L1
- dMMR
Apesar dos avanços recentes em tratamentos, ainda existem necessidades críticas a serem atendidas
- Nos Estados Unidos, aproximadamente 6% dos pacientes com câncer G/JGE metastático sobrevive 5 anos após o diagnóstico17,*
- No Brasil, o câncer gástrico é o 5º mais frequente, estimando-se 21.480 casos para cada ano do triênio 2023-202523.
*US SEER 22 (excluindo IL/MA) 2013-2019, cânceres gástricos e esofágicos, estágio distante.17,18
CLDN18.1, claudina 18 isoforma 1; CLDN18.2, claudina 18 isoforma 2; dMMR, deficiência em enzimas de reparo; ESMO, Sociedade Europeia de Oncologia Médica; CG, cânceres gástricos; CGE, cânceres gastroesofágicos; G/JGE, gástrico/da junção gastroesofágica; HER2, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2; IHC, imuno-histoquímica; PD-L1, ligante de morte celular programada 1; TNM, metástase de nódulo tumoral.
O NCCN não faz garantias de nenhum tipo com relação a seu teor, uso ou aplicação e se isenta de qualquer responsabilidade por sua aplicação ou uso de qualquer forma.
Dados de 2 estudos de única instituição. O primeiro estudo foi realizado em Pádua, Itália, e incluiu uma grande série de CG avançados (n=280) e CGE (n=70).1 O segundo estudo foi realizado em 408 pacientes japoneses com câncer G/JGE avançado.16
O perfil de expressão da CLDN18.2 é similar entre os vários parâmetros histopatológicos21
- Entre amostras de resseção (37,6%) e biópsia (38,6%) de câncer G/JGE
- No câncer gástrico (39,9%) versus da junção gastroesofágica (JGE) (37,5%)
- Entre locais proximais (44%) e distais (5,3%) no câncer G/JGE
- Em tecido em arquivo e basal (triagem do estudo) no câncer G/JGE*
- Entre amostras coletadas na triagem (arquivo) e basal, foi observado 61,1% de concordância da expressão de CLDN18.2
*Os tempos variaram entre a coleta das amostras em arquivo e basal (21 a 1.306 dias).
RESSEÇÃO DE CÂNCER GÁSTRICO
BIÓPSIA DE CÂNCER GÁSTRICO
Alto nível de concordância entre amostras primária e metastática
Dados em pacientes com cânceres G/JGE sugerem que a expressão de CLDN18.2 demonstrou alta concordância entre amostras tumorais primárias e metastáticas.9
Em um estudo de 523 adenocarcinomas G/JGE primários e 135 metástases modais síncronas em pares combinados9:
A expressão da CLDN18.2 demonstra heterogeneidade intratumoral
Assim como ocorre com outros biomarcadores, como o HER2, a expressão da CLDN18.2 pode demonstrar variabilidade dentro de um tumor, o que deve ser considerado na coleta de amostras.9
No mesmo estudo que demonstrou uma concordância de alto nível entre amostras primárias e metastáticas, foi encontrada heterogeneidade intratumoral em termos de expressão de CLDN18.2 em9:
- 40.3%
de tumores primários de câncer gástrico
- 33.6%
de tumores primários de câncer gastroesofágico
- 28.8%
de metástases linfonodais
CLDN, claudina; CLDN18.2, claudina 18 isoforma 2; CG, câncer gástrico; CGE, câncer gastroesofágico; G/JGE, gástrico/da junção gastroesofágica; HER2, receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2; IHC, imuno-histoquímica; TMA, microarray de tecidos.
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Referências: 1. Pellino A, Brignola S, Riello E, et al. Association of CLDN18 protein expression with clinicopathological features and prognosis in advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinomas. J Pers Med 2021;11(11):1095. 2. Tsukita S, Tanaka H, Tamura A. The claudins: from tight junctions to biological systems. Trends Biochem Sci 2019;44(2):141-52. 3. Hu YJ, Wang YD, Tan FQ, Yang WX. Regulation of paracellular permeability: factors and mechanisms. Mol Biol Rep 2013;40:6123-42. 4. ESMO Gastric Cancer Living Guidelines (07-2023). https://www.esmo.org/living-guidelines/esmo-gastric-cancer-living-guideline/diagnosis-pathology-and-molecular-biology/article/diagnosis-pathology-and-molecular-biology. Acessado em 07/09/2023. 5. Sahin U, Koslowski M, Dhaene K, et al. Claudin-18 splice variant 2 is a pan-cancer target suitable for therapeutic antibody development. Clin Cancer Res 2008;14(23):7624-34. 6. Niimi T, Nagashima K, Ward JM, et al. Claudin-18, a novel downstream target gene for the T/EBP/NKX2.1 homeodomain transcription factor, encodes lung- and stomach-specific isoforms through alternative splicing. Mol Cell Biol 2001;21(21):7380-90. 7. Sahin U, Schuler M, Richly H, et al. A phase I dose-escalation study of IMAB362 (Zolbetuximab) in patients with advanced gastric and gastro-oesophageal junction cancer. Eur J Cancer 2018;100:17-26. 8. Lamouille S, Xu J, Derynck R. Molecular mechanisms of epithelial-mesenchymal transition. Nat Rev Mol Cell Biol 2014;15(3):178–96. 9. Coati I, Lotz G, Fanelli GN, et al. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly profiled cases. Br J Cancer 2019;121(3):257-63. 10. Rohde C, Yamaguchi R, Mukhina S, Sahin U, Itoh K, Türeci O. Comparison of claudin 18.2 expression in primary tumors and lymph node metastases in Japanese patients with gastric adenocarcinoma. Jpn J Clin Oncol 2019;49(9):870-6. 11. Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2023;401(10389):1655-68. 12. Xu RH, Shitara K, Ajani JA, et al. Zolbetuximab + CAPOX in 1L Claudin-18.2+ (CLDN18.2+)/HER2- locally advanced (LA) or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: primary phase 3 results from GLOW. Apresentado em: March American Society of Clinical Oncology Plenary Series; 22 de março de 2023. 13. Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-yi F, et al. HER 2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer 2015;18:476-84. 14. Fuchs Cs, Ozguroglu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab versus paclitaxel for previously treated PD-L1-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: 2-year update of the randomized phase 3 KEYNOTE-061 trial. Gastric Cancer 2022;25:197-206. 15. Abrahao-Machado LF, Scapulatempo-Neto C. HER2 testing in gastric cancer: an update. World J Gastroenterol 2016;22(19):4619-25. 16. Kubota Y, Kawazoe A, Mishima S, et al. Comprehensive clinical and molecular characterization of claudin 18.2 expression in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer. ESMO Open 2023;8(1):100762. 17. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Stomach Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/stomach.html. Acessado em 11/05/2023. 18. National Cancer Institute. SEER Cancer Stat Facts: Esophageal Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html. Acessado em 11/10/2023. 19. Citado com permissão das Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia do NCCN (NCCN Guidelines®) para Câncer Gástrico V.1.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. Todos os direitos reservados. Acessado em 13/03/2023. Para ver a versão mais recente e completa da diretriz, visite NCCN.org. 20. Citado com permissão das Diretrizes de Prática Clínica em Oncologia do NCCN (NCCN Guidelines®) para Câncer esofágico e da junção gastroesofágica V.2.2023. National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. Todos os direitos reservados. Acessado em 13/03/2023. Para ver a versão mais recente e completa da diretriz, visite NCCN.org. 21. Shitara K, Xu R, Moran D, et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). Presented at the 2023 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2023; Chicago, IL, USA. 22. Cao W, Xing H, Li Y, et al. Claudin18.2 is a novel molecular biomarker for tumor‑targeted immunotherapy. Biomarker Research 2022;10:38. 23. Ministério da Saúde, Instituto Nacional de Câncer (Brasil). Estimativa 2023 - Incidência de Câncer no Brasil. / Instituto Nacional de Câncer. – Rio de Janeiro: INCA, 2022.ISBN 978-65-88517-10-9.